CRISPR na cúspide: a promessa e os pontos problemáticos

Publicado: 10 de julho de 2023 Por Natalia Mesa

Na foto: enzima de edição do genoma CRISPR-Cas9/iStock, Artur Plawgo

Pacientes com angioedema hereditário tratados com NTLA-2002 da Intellia - uma terapia CRISPR-Cas9 in vivo - tiveram uma redução média de 95% nos surtos repentinos e debilitantes de inchaço que são uma marca registrada da doença, com alguns pacientes permanecendo livres de ataques por mais de por ano, de acordo com dados atualizados da Fase I apresentados em junho. Mas apesar do potencial da edição genética para aliviar ou mesmo curar doenças genéticas, permanecem questões sobre a segurança e eficácia das técnicas.

Ensaios anteriores do CRISPR resultaram em efeitos colaterais adversos ou, raramente, até em morte. Em maio, um participante de um ensaio N-de-1 sobre distrofia muscular de Duchenne morreu após potencialmente reagir ao vírus que transportava a terapia de edição genética.

Quando injetado sistemicamente, o fígado ocupa muitos vetores de distribuição de edição genética. Embora a maioria dos vetores de entrega sejam bem tolerados na maioria das pessoas, em altas doses, alguns podem causar inflamação que pode levar à toxicidade. Projetar vetores que alcancem órgãos além do fígado tem apresentado obstáculos significativos para os cientistas. Outro perigo são os efeitos fora do alvo, onde os editores alteram inadvertidamente partes do código genético saudável.

Apesar destas limitações, as inovações nos métodos de distribuição e nas tecnologias CRISPR de próxima geração – como a edição básica e principal – podem aumentar os tipos de doenças que podem ser visadas e tratadas com a edição genética.

Kiran Musunuru, cardiologista da Universidade da Pensilvânia, disse à BioSpace que, embora ainda sejam iniciais, os resultados parecem promissores para o número limitado de pacientes que receberam o medicamento da Intellia.

O CRISPR avançou rapidamente desde que a tecnologia foi inventada, há 10 anos. Numa decisão histórica esperada para o final deste ano, a FDA poderá aprovar uma terapia de edição genética ex vivo para a doença falciforme (DF). Os pedidos de licença de produtos biológicos - apresentados em abril para exagamglogene autotemcel (exa-cel) em SCD e talassemia beta dependente de transfusão (TDT) pela Vertex e CRISPR Therapeutics - foram os primeiros pedidos de edição de genes CRISPR a serem aceitos pelo FDA. O regulador definiu as datas do PDUFA para 8 de dezembro de 2023 e 30 de março de 2024, respectivamente.

“A primeira aprovação da FDA de um novo tipo de tecnologia – neste caso, medicamentos de edição genética programável – é um grande marco”, disse David Liu, biólogo molecular do Broad Institute e professor de Harvard, à BioSpace.

Existem mais de 50 ensaios clínicos em humanos para tecnologias de edição genética in vivo e ex vivo nos estágios iniciais, disse Liu, e cerca de 40 são baseados em CRISPR. Essas terapias estão sendo testadas para doenças do sangue, câncer, infecções crônicas, doenças hepáticas, deficiências imunológicas e muito mais.

Mas o espaço in vivo progrediu mais lentamente. O primeiro paciente a receber uma terapia CRISPR in vivo o fez em 2020 em um ensaio clínico para o tratamento da Editas Medicine para Amaurose Congênita de Leber (LCA), um tipo de cegueira genética causada por uma alteração de um único nucleotídeo em um gene fotorreceptor da retina.

Após o tratamento com EDIT-101, alguns pacientes apresentaram alguma acuidade visual e alguns recuperaram a capacidade de ver as cores, de acordo com um comunicado de imprensa da Editas emitido em novembro de 2022. Nenhum apresentou efeitos adversos. Embora a terapia tenha funcionado bem para alguns pacientes, ela falhou em cerca de metade, e a Editas finalmente desligou o ensaio de Fase I/II.

Isso significa que a Intellia é a única empresa que apresentou dados clínicos para ensaios in vivo que atingiram os parâmetros primários e a única empresa que iniciou os ensaios de Fase II, disse David Lebwohl, diretor médico da empresa, à BioSpace.

Musunuru e Liu concordaram que o tratamento do Intellia parece funcionar bem, mas devido ao seu método de entrega através de nanopartículas lipídicas (LNPs), o NTLA-2002 está limitado ao tratamento de doenças raras que se originam no fígado. Se administrados por via intravenosa, os LNPs são absorvidos pelo fígado, o que é verdade para muitos outros vetores de entrega para estudos de edição genética in vivo, disse Musunuru.