Um canal TRPV3 pentamérico com poro dilatado

Natureza (2023)Cite este artigo

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Os canais de potencial receptor transitório (TRP) são uma grande superfamília de canais iônicos eucarióticos que controlam diversas funções fisiológicas e, portanto, são alvos atraentes de medicamentos . Mais de 210 estruturas de mais de 20 canais TRP diferentes foram determinadas e todas são tetrâmeros . Apesar desta riqueza de estruturas, muitos aspectos relativos aos canais TRPV permanecem pouco compreendidos, incluindo o fenómeno de dilatação dos poros, em que a activação prolongada leva ao aumento da condutância, permeabilidade a iões grandes e perda de rectificação . Aqui, usamos microscopia de força atômica de alta velocidade (HS-AFM) para analisar o TRPV3 incorporado na membrana no nível de molécula única e descobrimos um estado pentamérico. A imagem dinâmica HS-AFM revelou transitoriedade e reversibilidade do pentâmero em equilíbrio dinâmico com o tetrâmero canônico através da troca difusiva de protômeros na membrana. A população de pentâmeros aumentou com a adição de anidrido difenilborônico (DPBA), um agonista que demonstrou induzir a dilatação dos poros do TRPV3. Com base nessas descobertas, projetamos um pipeline de produção de proteínas e análise de dados que resultou em uma estrutura de microscopia eletrônica criogênica do pentâmero TRPV3, mostrando um poro dilatado em comparação com o tetrâmero. A cinética lenta para entrar e sair do estado pentamérico, o aumento da formação de pentâmero após a adição de DPBA e o poro dilatado indicam que o pentâmero representa o correlato estrutural da dilatação dos poros. Assim, mostramos a troca difusiva de protômeros na membrana como um mecanismo adicional para mudanças estruturais e variabilidade conformacional. No geral, fornecemos evidências estruturais para uma montagem de canal TRP pentamérica não canônica, estabelecendo as bases para novos rumos na pesquisa de canais TRP.

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Todos os dados e materiais para tirar as conclusões deste artigo são apresentados no texto principal, figuras e figuras de dados estendidos e vídeos suplementares. Os mapas crio-EM do tetrâmero e pentâmero TRPV3 foram depositados no Banco de Dados de Microscopia Eletrônica com códigos de acesso EMD-40181 e EMD-40183, respectivamente, e seus modelos estruturais foram depositados no PDB com códigos de acesso 8GKA e 8GKG, respectivamente (Tabela de Dados Estendidos 1). Dados adicionais podem ser recebidos do autor correspondente mediante solicitação razoável.

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